Actualización cáncer de endometrio

La Dra. Carmen Vázquez Olaiz nos explica la nueva clasificació molecular del cáncer de endometrio

La nueva clasificación molecular del carcinoma de endometrio en las guías ESGO-ESTRO-ESP 2025

La actualización 2025 de las guías ESGO-ESTRO-ESP representa un avance fundamental al integrar plenamente la **clasificación molecular** como eje central del diagnóstico, la estratificación pronóstica y la toma de decisiones terapéuticas. Esta clasificación, inspirada en los hallazgos del proyecto TCGA (The Cancer Genome Atlas) y refinada en sistemas como ProMisE, divide los carcinomas de endometrio en cuatro subgrupos moleculares principales con comportamientos biológicos, pronósticos y predictivos de respuesta al tratamiento claramente diferenciados. Se recomienda realizarla en **todos los casos** (nivel IV, A), con especial énfasis en los tumores de alto grado.

### Los cuatro subgrupos moleculares principales

1. **POLEmut** (mutación patogénica en el dominio exonucleasa de *POLE*)
Este subgrupo se caracteriza por una carga mutacional ultraelevada y un comportamiento **indolente**, incluso en tumores histológicamente agresivos o con invasión miometrial significativa. El pronóstico es excelente, con tasas de recurrencia muy bajas, lo que permite en la mayoría de los casos una **desescalada terapéutica** (frecuentemente solo observación o tratamiento mínimo adyuvante).
En la FIGO 2023 se reconoce específicamente el estadio **IAm POLEmut** (para estadios I y II con mutación POLE), reflejando su favorable evolución.
**Implicación clínica**: Evitar sobretratamiento. El pronóstico favorable es independiente del estadio anatómico y otros factores adversos.

2. **MMRd** (deficiencia en la reparación de apareamientos erróneos — mismatch repair deficient)
Corresponde a tumores con inestabilidad de microsatélites (MSI-high) por pérdida de expresión de proteínas MMR (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6), frecuentemente asociada a síndrome de Lynch (en especial cuando no hay metilación de MLH1).
Estos tumores suelen ser endometrioides, de grado intermedio-alto, y presentan un pronóstico intermedio. Su gran relevancia radica en la **alta inmunogenicidad**, que los hace especialmente sensibles a la **inmunoterapia** (inhibidores de checkpoint como pembrolizumab o dostarlimab) en enfermedad avanzada o recurrente.
**Pruebas**: Inmunohistoquímica (IHC) con abordaje de 2 o 4 anticuerpos (equivalentes). Si hay pérdida de MLH1, confirmar metilación.

3. **p53abn** (p53 anormal)
Corresponde al grupo de **alta inestabilidad genómica** o “copy-number high”. Se detecta por IHC (patrón de sobreexpresión, nulo o citoplasmático) y se confirma con secuenciación *TP53* si los resultados son equívocos o heterogéneos.
Este subgrupo incluye la mayoría de serosos, carcinosarcomas y muchos endometrioides de alto grado. Presenta un **pronóstico adverso** incluso en estadios tempranos, con mayor riesgo de recurrencia y diseminación. En FIGO 2023 se define específicamente el estadio **IICm p53abn** (estadios I-II con p53abn e invasión miometrial).
**Implicación clínica**: Requiere un abordaje más agresivo (quimiorradioterapia o quimioterapia intensiva). En avanzado/recurrente, se evalúa HER2 (IHC + ISH si score 2+).

4. **NSMP** (No Specific Molecular Profile)
Es el grupo “resto” (sin alteraciones en POLE, MMR ni p53). Representa una proporción significativa de tumores endometrioides de bajo grado.
**Novedad importante en 2025**: Se **subestratifica** según grado histológico y estatus de receptor de estrógenos (ER por IHC):
– **NSMP low-grade (G1-2) + ER positivo** (≥10%): comportamiento favorable, similar a bajo riesgo.
– **NSMP high-grade (G3) y/o ER negativo** (menorque10%): peor pronóstico, se comporta como de alto riesgo.

Esta subclasificación es uno de los cambios más relevantes de las guías 2025 y permite una personalización mucho mayor.

### Algoritmo diagnóstico (Figura 2 de las guías)

El proceso es secuencial y eficiente:
1. **Secuenciación POLE** (dominio exonucleasa — 11 variantes patogénicas relevantes). Si positiva → clasificar como **POLEmut** (prioridad máxima).
2. Si POLE wild-type → **IHC para MMR**.
3. Si MMR intacto → **IHC para p53**.
4. En NSMP → valorar **grado + ER** para subestratificar.

**Múltiples clasificadores** (ej. POLEmut + p53abn): Se prioriza el “driver” genómico principal (POLEmut mayorque MMRd mayorque p53abn). Esto evita clasificaciones ambiguas.

### Integración con otros factores

La clasificación molecular se combina con:
– Estadio FIGO 2023 (que ya incorpora biología: histología agresiva, LVSI sustancial, etc.).
– Invasión miometrial, LVSI (sustancial según criterios WHO).
– Grado histológico (especialmente en NSMP).
– ER (pronóstico en NSMP y predictivo en enfermedad avanzada).
– HER2 (en p53abn, serosos y carcinosarcomas).